起头：瞪羚社

12月29日，“医药一哥”恒瑞文书将自主开辟的DLL3 ADC管线SHR-4849的除大中华区外的权益以“7500万好意思元+不跳动2亿好意思元研发里程碑+不跳动7.7亿好意思元销售里程碑+骨子年净销售额一到两位数百分比的销售提成”的对价许可给IDEAYA Biosciences。

这如故是恒瑞医药出海战术迭代以来第二个ADC关系BD，况兼SHR-4849本年才刚刚进入临床阶段。

借此，未必有投资者意志到，恒瑞医药早早插足的ADC本事平台正在飞快着花恶果，属于医药一哥的BD潮，终将快步到来。

01 为什么是DLL3？

Delta样配体3（DLL3）是一种Notch阻挠性配体。DLL3在正常生理条目下在多个组织中的抒发量较低。关联词，在某些肿瘤类型（如小细胞肺癌）中，DLL3被发现高度抒发，这使得DLL3成为询查和开辟针对肿瘤的调治靶点的花样点之一。

尽管DLL3自己的功能尚不解确，但在SCLC中， DLL3与Notch1受体集聚，将阻挠Notch信号活化，导致靶基因HES1、HEY1的抒发下调，根除对肿瘤的阻挠作用，促进小细胞肺癌（SCLC）的发生发展。同期，DLL3的过抒发，不仅不错增强SCLC肿瘤细胞耐药性，还与部分其他肿瘤的恶化和较差的生计恶果关系。

固然现存DLL3在研药物合适症暂方式限在小细胞肺癌、神经内分泌类肿瘤，但市集后劲仍不可小觑，如小细胞肺癌仅占沿路肺癌类型的15%-20%，不外70％患者确诊时已推崇为时时期小细胞肺癌（ES-SCLC）失去手术契机且现存化疗决议患者生计期较短，而诸如复星医药的PD-1斯鲁利单抗通过在ES-SCLC作念出总生计期（OS）上风，在国内PD-1居品后发的配景下解围而出。

曩昔以来，DLL3靶点领域民众重磅交游频出，如最早艾伯维在2016年4月也曾以102亿好意思元收购Stemcentrx公司，其中枢金钱为一款靶向DLL3的ADC药物Rova-T；如听说生物以“1亿好意思元+10.1亿好意思元里程碑付款+分级特准权使用费”将DLL3 CAR-T疗法LB2102的民众独家权益授予诺华；另外，默沙东、诺华辩认收购了Harpoon Therapeutics、Mariana Oncology以完善自身对DLL3靶点药物的布局。

当前，DLL3靶向药物获批的惟有安进CD3/DLL3双抗Tarlatamab，基于该药物出色的疗效，FDA如故批准Tarlatamab在铂类化疗时期或之后疾病推崇的时时期小细胞肺癌成年患者的调治。Tarlatamab在2024Q2上市首个季度以来销售额为0.12亿好意思元，2024Q3单季度销售额为0.36亿好意思元，上市首个年度打破1亿好意思元销售额展望弗成问题。Jefferies分析师展望，Tarlatamab的峰值销售额约为15-20亿好意思元。

不外Tarlatamab并非齐备，其在临床中存在诱发细胞因子开释笼统征（CRS）和神经毒性的反作用，其上市理解书被FDA贴上黑框劝诫的标签，永远安全性还有待不雅察。

除了Tarlatamab有被打破的空间除外，当前民众靶向DLL3的药物研发处于群雄割据的情状，大部摊派线聚会在临床早期，龙争虎斗尚未可知，讲一个Me better或者Best in class的故事彰着是性感的。

（图源：西部证券医药组）

SHR-4849能够班师授出，概况率是买方看到了其能讲Best in class叙事的后劲。

曩昔最近国内不错类比SHR-4849阶段的分子，再鼎医药的ZL-1310不错算是一个，其一期在二线后调治19例可评估肿瘤恶果的ES-SCLC患者中，ORR达到了74%，疗效显贵高于大部分在研竞品；同期3级及以上TRAE发生率为20%，显贵低于同类在研药物。因为ZL-1310一期优异数据的公布，再鼎医药好意思股当日大涨14.65%。

SHR-4849一样亦然一款靶向DLL3的ADC，它可能是恒瑞医药ADC本事平台的新一代作品（在2024岁首刚刚进入临床），灵验载荷经受了拓扑异构酶阻挠剂（TOPOi）。

截止2024年12月10日，I期临床中灵验剂量下可疗效评估（把柄RESIST1.1至少收受过一次基线后肿瘤评估）的小细胞肺癌患者共11位，其中8位患者达到了部分缓解（PR），ORR约73%；暂无任何药物导致的间隔用药不良事件发生，安全性可控。

固然各个分子临床数据的非头党羽对比尽不错动作参考，以及SHR-4849当前展现的临床数据患者样本量较小（后续不雅察具体安全性数据和患者基线情况），但其初步展现的疗效后劲彰着不错让引入方去作念一个国外融资叙事的。

02 全新的BD巴搭伙伴

自从灵通了出海想路之后，医药一哥如故全场所解释了我方。

从恒瑞医药的立异在研管线数目、2024年中报管线展示罗列的位置来看，公司前三大重心领域是抗肿瘤、代谢和自免。

恒瑞医药过往近两年达成的License out BD中，在肿瘤领域包括就将EZH2阻挠剂授权给Treline、PARP1阻挠剂和CLDN18.2 ADC授权给默克、DLL3 ADC授权给IDEAYA Biosciences等，而在代谢领域公司则是将GLP-1管线组合（涵盖小分子、双靶点兴隆剂和下一代肠促胰素居品）授权给了Hercules，自免领域则是将TSLP单抗授权给了Aiolos Bio。

这样看，恒瑞医药在各大疾病领域齐初步解释了自身立异药研发管线的质地和后劲，同期License out药物类型除了小分子阻挠剂、大分子抗体除外，其重心开辟的ADC、多肽等新药物类型也迟缓着花恶果。

而恒瑞医药这一次BD攀附的伙伴，和曩昔的格调天渊之隔。抛开公司第一代主要与日韩公司攀附的过往，恒瑞医药当前达成交游的授权对象涵盖Newco、MNC和袖珍Biotech，中型巴搭伙伴比拟稀有。

IDEAYA Biosciences是一家专注于肿瘤学精确医学的药企，其中枢开辟标的是“合成致死”本事，在研管线相等丰富，正在开辟的靶点包括PARG、WRN、PRMT5、B7H3xPTK7和KAT6/7等。

何为合成致死？简而言之就是两个或多个非致死基因同期失活会导致细胞亏损，而淘气单个基因失活却不影响细胞存活的生物学气候。而比拟闻名且有多款药物上市的关系靶点是PARP（多聚ADP-核糖团聚酶）。

东谈主体不错通过DNA毁伤应酬（DDR）门道保管基因组的完整性和褂讪性，幸免细胞的癌变或亏损，而开辟者不错通过应用DDR经过中的生物因子来来开辟调治癌症的药物，而诸如PARP、PARG这类DDR门道中的DNA单链毁伤设置因子成了癌症药物开辟的热点靶点。

IDEAYA围绕合成致死靶点管线跟多家大药企达成攀附，包括辉瑞、安进、默克、GSK等，当前现款等价物及短期投资共计9.2亿好意思元（截止2024Q3），最新市值为21.55亿好意思元，算是中型的Biotech。

SHR-4849动作一款靶向DLL3并捎带拓扑异构酶阻挠剂（TOPOi）的ADC，IDEAYA为什么要花不少钱引进呢？

自己捎带TOPOi的ADC通过开释TOPOi阻挠剂就会导致肿瘤细胞复制叉崩溃（复制叉遭到迫害意味着细胞合成周期受阻，细胞进入措施性亏损阶段），而IDEAYA发现：TOPOi阻挠剂和PARG阻挠剂联用可达成双重阻挠，教悔不可惩办的DNA-卵白交联（一种高毒性的DNA毁伤，防碍DNA复制，形成DNA双链缺口进而影响基因组的褂讪性），放大复制应激响应，是以IDEAYA引进SHR-4849是为了和旗下PARG阻挠剂IDE-161配对子用（在引进百奥赛图的B7H3/PTK7双抗ADC也有提到）。

另外，在临床前询查中，IDE-161也被发当今肺癌CDX模子中与TOPOi阻挠剂刚毅的组合疗效。

在IDEAYA的后续鼓励臆想打算中，公司将鼓励IDE-161与SHR-4849组合调治临床。

值得难得的是，SHR-4849并不是IDEAYA第一个买来联用IDE-161的国产ADC管线，本年11月公司引入了百奥赛图的B7H3/PTK7双抗ADC管线IDE034，随后臆想打算探索IDE-161和IDE034联用在多个实体瘤上的后劲。

不丢丑出，IDEAYA这家公司很善于应用自身“合成致死”领域的本事特色，一方面和K药、Trodelvy这样的明星药物构建临床攀附与搭建和MNC之间的关系，另外一方面也乐意引入国产药物动作“期权”放大自身管线上风，前者加多了其管线联用作念出优异数据取得大额攀附的可能性，后者则是通过引进中国药物给我方加杠杆加多自身劝诱力，投资者未必无须系念后续恒瑞医药SHR-4849出海的临床进程和里程碑是否可捏续。

03 恒瑞的ADC BD潮来了？

SHR-4849的班师出海，我想概况率会激励市集关于恒瑞医药ADC批量出海浪的期待，毕竟这也不是公司第一个出海的ADC（首个为CLDN18.2 ADC），国外买家的相继而来至少解释公司的ADC本事平台具备全齐的劝诱力。

不外从当前出海的两个靶点脾性看，DLL3和CLDN18.2均未有对应的ADC交易化居品上市，竞争边幅可能也成为国外买家的伏击考量之一。另外一方面，恒瑞医药进程最靠前的几款管线面向的靶点为Her2、Her3、Trop2、Nectin4等，从本事代际看部分热点靶点Her2、Trop2等出海的可能性会较后续的新进入临床新靶点ADC稍小。

恒瑞医药ADC本事平台历经数年的打磨，如故打造了新一代模块化HRMAP本事平台，能够快速合成各种ADC分子进行筛选，该HRMAP中包含多种靶向抗体、多种机制的毒素、多种联贯子和定点联贯本事。

值得一提的是，以TOPOi阻挠剂为代表的替康类药物成为恒瑞医药ADC平台代表作，出海的SHR-A1904和SHR-4849捎带的均为TOPOi阻挠剂，恒瑞的Dxh毒素不仅领有更强的空间位阻、更好的血浆褂讪性（保证安全性），况兼具有强浸透性，可普及ADC的旁不雅者杀伤效应，达成更强的细胞杀伤力。

其他方面，恒瑞开辟了具有自主常识产权的新一代定点偶联本事，以普及ADC的均一性；以及公司有一个弘大的“器用箱”，内含公司开辟的新Payloads和Linker，以达成更种种的ADC居品开辟。

从恒瑞医药2024年中报的抗肿瘤在研管线看，还有数款新进入临床的分子尚未公布靶点和药物类型，其中一款即是本文的主角SHR-4849（DLL3 ADC），市集预料其中可能包含更多新靶点的ADC分子。

在恒瑞医药的ADC本事平台迟缓取得国外公司认同的配景下，其动作国内领有ADC管线最多的药企之一，咱们彰着不摈斥后续BD井喷的可能性，毕竟公司DLL3 ADC在进入临床不到一年就达成BD，而且似乎恒瑞在资历BD团队换血迭代后攀附方式更为开放，咱们不妨再蹲一下公司后续的ADC关系BD。

结语：在XDC、多抗引颈的下一个立异药物开辟期间开云体育(中国)官方网站，重复泰西药物研发班师率和对开辟资本更高要求的开动下，中国产的“立异分子”正在越来越受民众接待，而在转型立异谈路上越走越好的医药一哥，彰着在改日国产分子的出海大潮中占据一个伏击的位置。